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没看懂什么意思？
天境生物或将出售公司！未来国内Biotech会迎来“卖身潮”？
新浪医*团队出品，关注财经消息，聚焦资本市场动态。
文：Linan
2022年4月20日晚间，业内有消息称，据彭博报道，天境生物(I-Mab)正在探索包括将公司出售在内的选项。
该报道中指出，知情人士称，天境生物正在与顾问合作进行战略评估；此前它引起美国和欧洲制*巨头的兴趣，这些公司希望在中国拓展癌症*物业务，并因此表示有意收购；天境生物还可能考虑其他选择，例如与另一家公司合并，或出售与特定*品合伙企业挂钩的股权等。
这意味着天境生物或有可能出售公司或者是将公司部分项目出售。新浪医*就上述消息第一时间求证天境生物方面，对方表示，“对于市场传闻和猜测，我们不予置评。”
值得关注的是，2021年9月，外媒曾披露，天境与全球大*厂展开合作和投资的谈判，如在中国开展临床与商业合作。
此外，天境生物一直被传寻求国内二次上市。2021年7月，天境生物宣布拟在上交所科创板双重上市；同年12月，天境生物发布公告称，董事会批准了一项动议，以推动天境生物普通股在港交所主板上市，从而实现美国纳斯达克、港交所两地上市。董事会亦授权公司高级管理层继续进行相关筹备工作，并承担完成香港两地上市的必要程序。
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资本“宠儿”光环褪色？
2017年，天境生物又与由康桥资本、天士力和韩国上市公司Genexine共同创立的天视珍合并。此后，不过短短四年，2020年，天境生物正式在美国纳斯达克敲钟上市，证券代码为IMAB。上市发行定价为14美元/股，总计发行740.74万股美国存托股票（相当于17037020股普通股），开盘价为14.75美元/股。
天境生物的大股东包括高瓴资本、康桥资本、新加坡主权财富基金GIC。
天境生物2021年财报显示，公司全年实现实现总营收0.88亿元，来自产品授权及试验*物供应的收入；研发及管理费用分别为12.13亿元及9.00亿元；实现归母净利润-23.31亿元。
2020年，天境生物财报显示，归属于母公司普通股股东净利润为4.71亿元，同比增长131.71%；营业收入为15.43亿人民币元，同比上涨5042.23%。天境生物2020年净收入15.43亿元，首次实现全年盈利；天境生物2019年财报显示，归属于母公司普通股股东净利润为-14.85亿人民币元，同比下降268.64%；营业收入为3000.00万人民币元，同比下跌44.22%。
过去1年，天境生物股价跌约77%，受上述消息影响，天境生物盘前一度涨逾30%，正式开盘后高位震荡，最终收涨12.85%，报14.49美元/股。业内唏嘘，对于Biotech来说，*企卖不了*，变不了现，在资本寒冬中，就需要寻找新的财源。
对比其它的创新*企，天境生物也似乎并没有那么缺钱。数据显示，天境生物仍然有6.71亿美元现金在手。业内推测，Biotech割肉求生，或是来自投资者的压力。
据美国证监会（SEC）今年2月披露的13F文件，截止2021年12月31日，高瓴在美股市场共持有76只个股，持仓市值64.72亿美元。四季度，高瓴依然重点投资生物医*领域。高瓴前十大重仓股中*企有百济神州、传奇生物、天境生物。据统计，截止2022年3月25日，高瓴在美股的前十大重仓中，除了爱奇艺年内涨近5%，其他重仓股今年收益均告负，其中天境生物年初至今亏57.8%。
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天境生物研发管线中，进展较快的Felzartamab（抗CD38单抗），有望成为其首款商业化产品，也将是公司从Biotech转型Pharma的起点。Felzartamab（TJ202）是一款靶向CD38的、高度差异化的全人源单抗。2017年11月，天境从MorphoSys引进TJ202在大中华区的权益，并对该*采取快速上市的策略。由于TJ202输液反应发生率低、可重复给*治疗，因此具有差异化的优势。
另一款，进展在前列的伊坦生长激素α（TJ101）是天境生物从韩国Genexine公司引进的长效生长激素，用于治疗儿童生长激素缺乏症（PGHD），该病在国内存在着较大的未满足的治疗需求。TJ101是国内唯一一款处于临床阶段的、基于Fc融合蛋白的长效生长激素，并已有早期临床数据证明其疗效及安全性。相比于一天注射一次的短效生长激素，TJ101仅需一周注射一次，且疗效基本相同。
2021年11月，天境生物与济川*业就TJ101商业化达成战略合作，许可济川*业在中国大陆地区进行TJ101的开发、生产及商业化。根据协议条款，天境生物将获得来自济川*业的高达20.16亿元的总付款，包括2.24亿元的首付款，以及累计17.92亿元人民币的开发、注册及销售里程碑付款。
另外，天境生物还有一款重磅产品来佐利单抗（Lemzoparlimab、TJC4），该产品是一款全人源抗CD47单抗，是一款差异化的IgG4型的单克隆抗体，目前处于临床I/II期阶段。2020年9月，艾伯维就CD47单抗TJC4(lemzoparlimab)与天境达成首付1.8亿美元、里程碑付款17.6亿美元的创纪录全球合作。也是基于此，尽管未有产品上市，天境生物2020年营收可观。
天境生物在财报里透露，旗下菲泽妥单抗、来佐利单抗、伊坦生长激素及一款潜在pre-BLA产品有望于未来三年逐步BLA及上市。此外，天境生物的GMP生产基地在建，商业化团队为产品上市准备；公司加速双重上市，计划评估聘请符合PCAOB要求的审计事务所。
为了生存，Biotech整体出售公司或者出售公司核心项目，在国际上很常见。尽管研发管线亮眼，但目前尚未有产品上市，以及上市后的商业化是否能够成功，对于天境生物们来说，都是未知数。
资料参考：广发证券等。
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文丨梁建
投稿邮箱：yiyao@yidu.sinanet.com
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近日，创新*企天境生物更新了递交美国证监会的申请文件，计划将于美东时间1月16日以“IMAB”代码登陆纳斯达克市场，通过IPO融资1亿美元。值得注意的是，此前天境生物曾经将IPO的地点放在香港，不过后来改变心意转向纳斯达克，而且在这一改变中，天境生物预期融资的金额也有了较大提升，提升至目前的1亿美元，可以看出，天境生物对于自身实力和美国资本市场都颇为乐观。天境生物乐观的的底气在于，美国人对其的估价较其他企业要高出许多，去年年底，国外生物技术网站GEN日前发布了《2019年全球免疫肿瘤学领域TOP10初创公司》榜单，排名按通过私人融资、合作收入以及IPO筹集的总资产进行排名。在这份榜单中，天境生物是中国唯一一家上榜的免疫肿瘤学初创公司。当然，从另一方面来讲，天境生物目前还处于发展的早期阶段，其多数产品仍处于临床试验之中，距离真正投入商业化还有相当的距离。面对其IPO的高昂定价，美国的股民是否会接受也需要打一个问号。
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苯丙酮尿症(PKU)是一种罕见的遗传性疾病，它会导致一种名为苯丙氨酸的氨基酸在体内积聚。近日，德克萨斯大学安德森癌症中心(UniversityofTexasMDAndersonCancerCenter)的科学家们发现了一种调节苯丙氨酸代谢的新因子，这将指导研究人员预防PKU。他们的研究结果发表在《Science》杂志上，这项研究由贝勒医学院的YajuanLi和YaohuaZhang领导。
更多解读：
研究人员写道:“长链非编码RNA(lncRNA)在遗传代谢疾病(包括PKU)中的功能作用尚不清楚。在这里，我们证明了小鼠lncRNA对和人类HULC与苯丙氨酸羟化酶(PAH)有关。”
“长链非编码RNA在多种人类疾病中的作用越来越受到重视，但这是首次发现与PKU相关的长链非编码RNA，”分子与细胞肿瘤学副教授、资深作者LiuqingYang博士说。“我们的研究不仅表明，HULC在PKU中发挥了非常重要的作用，而且我们可能能够将这一发现用于开发新的治疗方法，以帮助迫切需要它们的患者。”
研究人员发现，HULC及其小鼠的匹配物在**肝脏中高度表达。假设这种lncRNA可能作为肿瘤抑制因子，他们在小鼠模型中进行了匹配基因删除。匹配基因敲除者出现了与PKU一致的代谢症状，而没有肝癌。
“苯丙氨酸羟化酶早就被认为是由变构因子调控的，但我们直到现在才知道这些因子是什么。这代表了对非底物因子调控PAH的首次鉴定。在体外，HULC的合成模拟物能够部分恢复17种不同PAH突变体中的13种的酶活性，这代表了在PKU中看到的一些最常见的突变。”
该团队正致力于确定在PKU患者中HULC突变的患病率，作为该疾病的一个可能的替代原因。
研究人员展望未来，希望继续进行更多的实验室研究，以推进HULC模拟未来的临床研究，以评估安全性和有效性。这项研究提出了一种新的治疗方法，可能对某些PKU患者有效。
原文链接：
NatCommun|李晓涛/刘坚/杨晓/宋滇文等团队合作发现SMAD4非TGFβ依赖性而抑制肺癌转移的新机制
2021年8月11日，华东师大的上海市调控生物学重点实验室李晓涛教授、浙江大学国际校区的浙大爱丁堡大学联合学院（ZJE）刘坚研究员、蛋白质组学国家重点实验室的杨晓研究员和上海交大上海市第一人民医院宋滇文主任等多个课题组合作在NatureCommunications杂志发表题为LossofSmad4promotesaggressivelungcancermetastasi**yde-repressionofPAK3viamiRNAregulation的研究论文。该研究揭示了SMAD4调控肺癌转移的新机制（非TGFβ依赖性的）和新靶点（SMAD4/miRNA-495/PAK3）。
SMAD4不仅是经典的抑癌因子，还是TGFβ信号通路下游的关键转录因子，且其失活与不同类型的癌症有关【1,2】。同时，在肺癌中发现了SMAD4的基因突变或其蛋白表达降低【1,2】。尽管刘坚等研究人员在2015年已经揭示了SMAD4缺失通过进一步激活ERBB2-ELF3/MED24通路促进肺癌的发生发展【1,3,4】，但是SMAD4缺失如何调控其转移机制仍不清楚。因此，本研究主要阐释了SMAD4在肺癌转移中的分子机制。
目前，刘坚等研究人员已发现在小鼠肺部单独敲除SMAD4不会引起细胞增生和肿瘤形成【1,5】。本研究通过分析TCGA等肺癌临床数据库，发现SMAD4缺失和KRAS突变及P53突变在同一肺癌患者有一定比例的存在。因此，本研究利用Adeno-Cre建立了KrasG12Dp53flox/flox（简称PK）和KrasG12Dp53flox/floxSmad4flox/flox（简称SPK）的侵袭性肺癌小鼠模型，用于研究KRAS突变和P53缺失背景下SMAD4对肺癌的作用。本研究发现SPK小鼠模型的肿瘤转移率明显高于PK小鼠。
通过转录组学和小鼠体内功能性验证试验等深入的机制研究，本研究发现，SMAD4通过抑制PAK3原癌基因的表达及其下游通路（JNK-JUN）而抑制肺癌的转移。但是，与预期不一致的是，SMAD4对PAK3抑制不依赖于TGF-β，而是通过直接调控miRNA-495而实现的。同时，本研究在一系列的临床样本（对照肺组织、早期肺癌、晚期肺癌、转移肺癌组织）中验证了SMAD4和PAK3-JNK-JUN信号通路的负相关性。值得一提的是，本研究证明miRNA-495能有效抑制PAK3及其下游JNK-JUN通路，从而抑制SMAD4缺失诱导的小鼠肺癌转移（图2）。RNA*物在临床应用当中最大的一个挑战就是其体内的稳定性【6,7】。目前mRNA疫苗（moderna）在新冠肺炎中的成功应用，说明RNA*物稳定性低的困难在临床应用中得到了一定程度上的克服。因此，miRNA-495有望用于治疗肺癌转移。
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原文链接：
参考文献：
1.XiaohongTan,etal.LossofSmad4promotesaggressivelungcancermetastasi**yde-repressionofPAK3viamiRNAregulation.NatureCommunications(2021)
MolCell丨谭敏佳/黄敏团队合作揭示KRAS突变肿瘤的分子分型和精准治疗新策略
2021年8月9日，来自中国科学院上海*物研究所的谭敏佳和黄敏团队合作在MolCell杂志在线发表了题为AproteomicandphosphoproteomiclandscapeofKRASmutantcancersidentifiescombinationtherapies的研究论文。研究开展了大规模肿瘤细胞样本的蛋白质组学检测，全景描绘了KRAS突变肿瘤的蛋白质组和磷酸化信号通路，实现了基于多组学的KRAS突变肿瘤的分子分型，并在此基础上揭示了KRAS突变肿瘤的精准治疗新策略。
更多解读：
该研究对不同组织来源的43株KRAS突变肿瘤细胞进行了系统的蛋白质组学和磷酸化修饰组学解析，通过整合公共数据库的转录组学数据，将KRAS突变细胞株划分为三个具有不同生物学特征的亚型，鉴定得到了mRNA、蛋白和磷酸化水平的分子分型标志物，并将其成功运用于大规模临床肿瘤样本的分析。据此，将KRAS突变肿瘤病人分为预后显著差异的三个亚型，证实了本研究发现的分子分型具有显著的临床意义。
在精准分型的基础上，研究进一步利用国际通用的肿瘤细胞株公共数据完善的优势，通过分析*敏数据库（GDSC）和肿瘤细胞株基因依赖性数据库（DepMap），深入探索了KRAS突变肿瘤的潜在治疗靶标、治疗*物及*效生物标志物。特别值得一提的是，该工作基于信号通路代偿易导致治疗失败的认识，通过蛋白磷酸化组学和*敏数据的相关性整合分析，首次提出了基于“磷酸化信号通路互补策略”的联合用*预测方法，据此发现了一系列潜在的具有协同抗肿瘤作用的*物联用组合，并得到了实验证实。
进一步地，作者选取了在当前抗肿瘤新*研发领域备受关注的两个靶标组合，即组蛋白甲基转移酶DOT1L和磷酸酶SHP2，在大量细胞样本和病人来源的移植瘤模型上，证实了DOT1L抑制剂联合SHP2抑制剂能协同治疗KRAS突变肿瘤，特别是对恶性程度最高的肿瘤亚型效果显著。
最后，作者探索了二者协同抗肿瘤的机制，发现DOT1L抑制可以引起组蛋白H3K27甲基化向乙酰化修饰的转变，从而促进了Rac鸟嘌呤核苷酸交换因子PREX1的转录，进而反馈性上调了MAPK/AKT通路，使得原本对SHP2抑制剂不敏感的KRAS突变肿瘤对该类抑制剂的敏感性增强，实现了协同抗肿瘤。这一发现也进一步深化了针对KRAS突变肿瘤的“one-twopunch”治疗策略的认识，提示表观遗传抑制剂的转录重塑作用可能是实现这一策略的理想*物。
总之，该研究突破了现有研究主要依赖于基因组的研究*限，揭示了KRAS突变肿瘤在蛋白质组和磷酸化组层面的分子特征，发现了亚型特异性的精准治疗新策略，为深入理解KRAS突变肿瘤的异质性、实现精准治疗提出了创新性思路。
该工作的第一作者为上海*物研究所博士研究生刘志伟和刘璎珞，谭敏佳研究员和黄敏研究员为本论文共同通讯作者。研究得到了军事科学院国家蛋白质科学中心贺福初院士和上海交通大学李婧教授的指导和帮助。
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AdvSci|李扬秋/兰雨合作团队解析急性B淋巴细胞白血病患者外周血T细胞异质性
2021年8月8日，暨南大学基础医学与公共卫生学院李扬秋和兰雨研究团队与军事医学科学院刘兵研究团队合作在AdvancedScience杂志上在线发表了题为Single-cellRNA-seqofTcellsinB-ALLpatientsrevealsanexhaustedsubsetwithremarkableheterogeneity的研究论文，该研究利用单细胞免疫组库测序技术，对B-ALL初发患者的外周血T细胞异质性进行了深入解析。
研究人员首先从健康供者及初发B-ALL患者外周血中通过流式分选出CD3+T淋巴细胞，进行单细胞转录组联合T细胞受体（T-cellreceptor,TCR）测序。根据转录组特征，健康人外周血可鉴定出11个T细胞亚群，而患者外周血T细胞中可以捕获到上述所有亚群。差异基因表达分析发现白血病状态下外周血T细胞普遍处于活化状态，其抗原提呈能力和杀伤活性显著提高，IL2RG和IL7R细胞因子信号通路也显著激活。
值得注意的是，研究者在患者外周血中还鉴定出两个未见于健康人的T细胞亚群，它们特异性高表达耗竭特征分子（LAG3,PDCD1,TIGIT和HAVCR2），相较于其他T细胞亚群的普遍静息特性而言多处于增殖状态（分别有41.7%和31.1%处于G2/S/M期）。有意思的是，这些耗竭特征T淋巴细胞在白血病外周血的比例显著高于骨髓，提示外周循环是T淋巴细胞发挥杀伤活性而进一步发生耗竭的重要场所。进一步，这两群特异性出现在患者中的T细胞可根据细胞周期、naïve状态和GNLY的表达再细分为10个亚类，表明B-ALL状态下耗竭特征T淋巴细胞具备显著的异质性。
T细胞受体在T细胞发育过程中经历V(D)J重排，形成了机体TCR的多样性，因此TCR序列可以用来作为T细胞谱系示踪的标志。通过对于TCR的溯源，研究人员进一步探究了耗竭特征T细胞的起源，发现白血病状态下T细胞亚群之间经历着广泛的状态转变，其中耗竭特征CD8亚群与CD8终末效应T细胞（CD8_TE）和CD8记忆效应T细胞（CD8_EM）有相同的起源，耗竭特征CD4亚群和CD4终末效应T细胞（CD4_TE）有相同的起源。
该研究对B-ALL患者外周血的T细胞进行深入分析，从异质性角度解析了白血病特异性的耗竭特征T细胞亚群及其可能的来源，为临床上白血病CAR-T治疗的细胞来源策略优化提供了重要参考。
暨南大学基础医学院血液学研究所李扬秋研究员、兰雨研究员为本研究的共同通讯作者。王晓芳博士后、博士研究生陈艳娟和李宗城博士为该研究论文的共同第一作者。
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Cell|肺鳞状细胞癌的蛋白组学分析——多种表观因子为潜在靶点
2021年8月5日，麻省理工和哈佛Broad研究所的ShankhaSatpathy等研究者在Cell上发表文章Aproteogenomicportraitoflungsquamouscellcarcinoma，报道了肺鳞状细胞癌的蛋白组学特征。研究者通过搜集108例肺鳞状细胞癌的肿瘤组织和对应的99份癌旁正常组织的样本进行测序和蛋白组学分析，发现：1）FGFR1扩增型肿瘤中NSD3是一个可变的驱动基因；2）p63低表达型肿瘤中则会过表达生存素，而生存素可以做一个治疗靶点；3）SOX2（SOX2本身无法作为治疗靶点）过表达型肿瘤中，LSD1和EZH2可作为治疗靶点。
蛋白组学分析注释了拷贝数变异（CNA）的影响。在5523个显著的cisCNA-mRNA事件中，2154个和蛋白质的表达有关，其中对应了138个“和癌症相关基因”（以下简称CAG）。在病灶的显著事件中，发现了6个扩增的CAG（包括WHSC1L1,CCND1和SOX2）和29个缺失的CAG（包括NCOR1,SETD2和CBL）。
有趣的是，WHSC1L1(NSD3)位于8p11.23，该片段的扩增在肺鳞癌中的比例非常高，另外该片段上还有FGFR1。蛋白组学的结果提示，针对NSD3干预，而不是FGFR1，可以对8p11.23扩增起到关键作用，有望成为潜在的治疗靶点。在这篇文章送审的时候，NSD3被证实是肺鳞状细胞癌癌症发生的重要调节因子，介导了肿瘤发生染色质的改变（Nature|袁刚等揭示组蛋白甲基转移酶NSD3促进肺鳞癌发生的分子机制）【1】。
组学聚类发现五种鳞状细胞癌亚型，其中一种是EMT-E
研究者用非负矩阵分解的单一组学和多组学方法，无监督地聚类分析了108个肿瘤样本的CNA，RNA，蛋白质，磷酸化，乙酰化数据，获得了5种肺鳞状细胞癌亚型，并按照与他们相关的主要通路、之前RNA聚类相近的信息把他们命名。
其中有一个亚型叫“上皮细胞向间充质细胞转化-富集型”（EMT-E），这种类型展现了上皮细胞向间充质细胞转化、血管发生和肌生成的上调，且伴有粘液样组织学特征和成纤维细胞浸润。EMT-E亚型中VCAN上调了，VCAN是一种SNAIL相关的肿瘤促发靶点，在癌症相关的成纤维细胞中表达。也上调了FHL3，FHL3是一种可以稳定EMT相关转录的蛋白。DVL3，FN1，FHL2和所有Wnt通路的调节信号，都在EMT-E亚型中上调了，其中Wnt中的“细胞至细胞的通路”是富集最明显的通路之一。与EMT和肿瘤相关的成纤维细胞（CAF）蛋白高表达相互作用，xCell成纤维细胞评分（一个成纤维细胞扩增的指数）提示CAFs和肿瘤可以在EMT-E亚型中相互作用。
染色体3q上存在有在鳞状细胞分化中扮演重要角色的基因SOX2和TP63，这些基因在样本中也表现了很高水平的扩增。研究者分析了哪些3q基因上，CNA与RNA、蛋白质的表达相关，且在肿瘤和对照样本中的表达有差异。肺鳞状细胞癌细胞系中SOX2和TP63的增强高度相关，支持他们与肿瘤基因相依赖的假设。
SOX2经常与TP3一起扩增，是扩增鳞状细胞的一个标志物，在肿瘤中会过表达。SOX2已被证实不能成为*物靶点，所以研究者们已经把兴趣聚焦到了它的上游和下游。LSD1会调节SOX2的表达，通过抑制LSD1结合免疫治疗肺鳞状细胞癌，已经处于临床试验阶段（NCT04350463）。其他发现可能有用的染色质调节因子包括:KDM3A（可以在卵巢癌中调节SOX2的表达）和EZH2（抑制它可以降低SOX2在三阴性乳腺癌中的表达）。在SOX2扩增的肺鳞状细胞癌中可以观察到EZH2的依赖。
另外，研究者还报道了：1)EMT富集亚型的肿瘤显示，磷酸化驱使的PDGFR和ROR2信号；2)失去CDK4/6通路抑制剂是肺鳞状细胞癌的普遍特征，但Rb1蛋白表达有差异，这些信息解释了为何有些病人对于CDK4/6抑制剂无应答；3)在NRF2通路突变存在或不存在时，NRF2通路活化的情况；4)赖氨酸乙酰化和泛素化之间的串扰影响癌症代谢；5)肺鳞状细胞癌的免疫和免疫调节特征；6)潜在的预后、诊断和治疗生物标志物。
总的来说，研究者通过蛋白质组将样本分成EMT-E等五种亚型，发现了潜在的治疗靶点（如生存素、NSD3、LSD1、EZH2），发现了Rb磷酸化可以作为CDK4/6抑制剂治疗临床试验的生物标志物，也为未来免疫治疗提供了免疫相关的大量信息。
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参考文献：
2021年8月10日，上海科技大学生命科学与技术学院范高峰实验室与王皞鹏实验室在CellReports杂志上联合发表了题为NAD+supplementpotentiatestumorkillingfunctionbyrescuingdefectiveTUBBY-mediatedNAMPTtranscriptionintumorinfiltratedTcells的文章，揭示了肿瘤浸润T细胞内TUBBY-NAMPT-NAD+调控信号通路的重要作用以及提高NAD+水平对于肿瘤免疫治疗的协同促进效果。
通过全基因组sgRNA筛选实验以及高通量代谢抑制剂筛选实验发现，烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）介导的NAD+补救途径是T细胞活化所必需的。分别对外周血T细胞与肿瘤浸润T细胞（TIL）内NAD+水平的进一步分析表明，TIL的NAD+水平相对较低。与此相一致地，研究还发现NAMPT在TIL中的水平也很低。通过进一步的筛选证明，NAMPT的表达水平由转录因子Tubby动态控制，而Tubby的活性依赖于TCR-PLC信号轴。
为了研究NAD+水平降低是如何影响T细胞活化的，作者通过LC-MS和同位素标记实验，发现T细胞中NAD+水平过低，会导致糖酵解途径被抑制，线粒体功能被破坏，从而阻断了ATP合成和TCR级联信号传导。
基于NAD+在T细胞活化中的重要作用，作者进一步在CAR-T肿瘤治疗模型和Anti-PD1肿瘤治疗模型中进行了pre-clinical实验，并证明了补充NAD+可以在多种动物模型中显著提高基于T细胞的免疫治疗的抗肿瘤杀伤活性。
作者认为联合使用NAD+食物补充剂可以显著增强T细胞活化，有望影响癌症免疫治疗方案，为免疫治疗效果较差的肿瘤提供可能的新策略。目前，他们主要在动物肿瘤模型中进行了相关研究。NAD+补充剂与免疫治疗结合是否可以作为治疗策略，需要在人类临床试验中进行进一步验证。
上海科技大学生命学院助理研究员王月桐、博士研究生王飞和邱士真、国际和平妇幼保健院王丽华主任医师为该论文的共同第一作者，范高峰教授和王皞鹏教授为该论文的共同通讯作者。
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2021年8月6日，Woodside实验室在NatureCommunications上发表题为StructuraldynamicsofsingleSARS-CoV-2pseudoknotmoleculesrevealtopologicallydistinctconformers的文章，通过单分子力方法发现新冠病毒诱使-1PRF的RNA假结具有多种折叠构象，并揭示了不同构象的形成过程，再次验证了上述观点。KrishnaNeupane博士和赵猛博士是该文章共同第一作者。通讯作者为MichaelWoodside教授。
在正常细胞内,核糖体(ribosome)以3个碱基为单位(称为密码子codon)由5到3端单向、连续地读取信使RNA(mRNA)中的遗传信息，合成蛋白质。然而，病毒中的mRNA并不总是遵循这一规律；一些病毒mRNA在被翻译过程中会触发“程序性核糖体移位(programmedribosomalframeshifting,PRF)”【1】；最常见的是-1PRF=：核糖体在病毒mRNA链上特定位置会回撤一个碱基位置。不难理解，不能被3整除的任何数量的碱基移位都将导致后续密码子的读取方式发生变化；结果是，病毒只需一条mRNA即可制造出不同的蛋白质分子。通过核糖体移位，病毒将更多的遗传信息压缩到更短的遗传物质中。-1PRF常见于逆转录病毒和冠状病毒中。不同病毒-1PRF的水平不同，但各自都稳定在较窄的范围内：HIV的-1PRF效率约为10%，冠状病毒约为30%，而西尼罗河病毒高达70%。目前认为，病毒通过精确控制-1PRF效率来实现最有利于自我复制的物质条件。一些证据表明，干扰-1PRF能够降低病毒复制和传播的能力【2】。长期以来，-1PRF一直被认为是抗病毒*物的重要靶点。
触发-1PRF需要三个要素(图1)：滑动序列(slipperysequence)、间隔区(linker)和下游的RNA结构；冠状病毒的RNA结构通常是“H型假结(H-typepseudoknot)”。-1PRF发生在滑动序列上，但需要下游的RNA结构来增强效果。早期观点认为，折叠的RNA在翻译过程中会阻挡核糖体前行，迫使它从0frame回撤至-1frame，重新排布密码子继续翻译mRNA。该模型的理论基础是RNA假结的结构强度导致其卡在核糖体mRNA通道中，阻止核糖体的前行【3】。来自阿尔伯塔大学的Woodside实验室在对多种病毒-1PRF研究后发现，-1PRF水平与RNA结构强度没有相关性，但与其结构塑性(一种结构转化成其他结构的倾向或能力)正相关【4-6】，这一发现将-1PRF与RNA折叠的异质性联系到一起。
为了模拟核糖体在翻译mRNA时产生的应力，作者使用双光束光镊(OpticalTweezers)对单个新冠病毒RNA分子的5-和3-端施力，循环反复改变力的强度使其经历数千次的展开与折叠，最大程度地反映了病毒mRNA在细胞内经历多组核糖体翻译前后的构象变化。作者发现新冠病毒RNA假结在受力情况下存在完全折叠和不完全折叠两大类结构，这与其他冠状病毒的特点一致。进一步分析发现，完全折叠存在两种不同力学强度的构象。结合计算模拟【7】，作者推测这两个异构体分别对应5-端贯穿中心区域(命名为N)和5-端非贯穿(命名为N)构象，如图1所示。为证实该结论，作者设计了在5-端具有不同位阻效应的RNA假结分子，预期随着位阻效应的增强，具有贯穿结构特征的N构象将受到抑制，而非贯穿结构N得到加强。实验结果与预期一致：N/N的计量比与5-端位阻效应呈现反相关性。需要指出的是，N和N结构高度相似并以一定比例共存，这使得其他研究手段几乎无法识别它们；作者通过高分辨单分子力方法观察到RNA不同折叠结构产生的不同力学强度，确定了不同构象的存在。其次，作者发现新冠病毒RNA的折叠并不依赖Mg2+，但Mg2+的存在有利于N的形成并能增强其力学强度。最后，作者使用反义短链DNA(antisenseoligo)与RNA的不同部位结合，确定了折叠中间体形态，指出两种异构体N和N分化的关键点在于折叠过程中5-端所处的相对位置。
鉴于-1PRF的重要性，研究者一直试图在RNA层面了解其结构特征，期望发掘新的*物靶点。从02年SARS至今近二十年里，高精度的冠状病毒RNA假结单独结构却一直未见报道【8】。本研究证实了新冠病毒RNA假结的结构多样性，揭示了不同构象的形成过程。N和N都具有成为*物靶点的结构条件，结合前期研究成果【4】，作者预测靶向N和N分别能够降低和提高-1PRF水平。无论朝着哪个方向改变，偏离最优的-1PRF范围都能起到抑制病毒的作用。
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参考文献：
1.Atkins,J.F.,Loughran,G.,Bhatt,P.R.,Firth,A.E.&Baranov,P.V.Ribosomalframeshiftingandtranscriptionalslippage:Fromgeneticsteganographyandcryptographytoadventitioususe.NucleicAcidsRes.44,7007-7078(2016).
NCB|抑癌基因LKB1通过调控染色质开放性促进肿瘤转移
2021年8月2日，来自斯坦福大学医学院遗传系的MonteM.Winslow、WilliamJ.Greenlea和SarahE.Pierce(也是本文的第一作者)的研究团队共同在NatureCellBiology杂志上发表了题为LKB1inactivationmodulateschromatinaccessibilitytodrivemetastaticprogression，揭示了LKB1的缺失会通过调控染色质开放性来促进癌症的转移。
为了探究LKB1在肿瘤发生过程中的作用，作者在同时携带KRAS突变和p53缺失的小鼠肺癌细胞(KrasG12D;Trp53-/-;KP)中引入了一个可操控的LKB1表达元件，进而在有无4-OHT处理下得到LKB1功能缺失(作者命名为LU细胞)和功能恢复(作者命名为LR细胞)的肺癌细胞模型。借助这样一个细胞工具，作者利用全基因组CRISPR-Cas9文库筛选的方式去寻找可能受LKB1调控的潜在靶基因以及对应的通路，结果显示差异最为显著20个候选基因中有6个与染色质修饰相关，分别是Suv39h1,Arid1a,Eed,Suz12,Trim28和Smarce1，这提示LKB1可能会通过调控染色质的开放程度来限制肺癌细胞的生长。
接下来，为了探究LKB1是否以及如何调控染色质的开放性，作者分别对LU和LR细胞进行了ATAC-seq测序，结果显示：在LR细胞中，染色质开放程度高的区域主要富集在转录因子TEAD和RUNX的结合位点；而LU细胞则主要富集在转录因子SOX和FOXA的结合位点。此外，作者发现当敲除LKB1下游的SIK家族的激酶(sik1,sik2,sik3)而非其他底物蛋白(例如AMPK,NUAK,MARK)之后，LKB1则不能再改变染色质的开放性。这说明LKB1调控染色质的开放程度依赖于SINK家族激酶，并且这一结论在TCGA肺腺癌数据库和不同基因背景的人源非小细胞肺癌细胞系中也得到了进一步的验证。
为了进一步确定LKB1如何在肿瘤发生发展的特定阶段(早期发生or晚期转移)发挥功能，作者在KPT小鼠模型中引入了上述的LKB1表达元件。作者发现LKB1的缺失会使得肿瘤的转移程度显著升高。，通过将原发肿瘤(primarytumours)和转移肿瘤(metastases)分选出来并进行ATAC-seq测序，作者注意到在LKB1缺失的转移肿瘤中，包含SOX(尤其是Sox17)结合位点的染色质区域开放程度显著升高，而LKB1缺失的原发肿瘤以及LKB1表达的原发和转移肿瘤中则很少甚至不表达Sox17蛋白。另外，即使在LKB1缺失的原发肿瘤细胞中存在少量SOX17+细胞，作者发现该细胞亚群也是具有明显的转移特征。因此，尽管Sox17之前并未被报道受LKB1通路所调控，但作者的实验结果提示Sox17可能对于肿瘤细胞的命运具有很强的决定作用。
最后，作者对Sox17的功能展开了验证。细胞实验表明，在LU细胞中敲除Sox17会显著降低包含SOX结合位点的染色质的开放性，而在LR细胞中过表达Sox17则恰好相反。在移植瘤模型中，敲除LU细胞中的Sox17会减少肿瘤在小鼠体内的负荷，而在LR细胞中过表达Sox17则会增加肿瘤的负荷并增强肿瘤的肺部转移。这些实验结果共同说明：Sox17对于LKB1缺失介导的染色质开放性的改变以及转移能力的提升是充分且必要的。
总结一下：尽管LKB1对于肿瘤的代谢调控已经研究的相对比透彻，但是LKB1是否通过其他形式，尤其是AMPK非依赖的方式去调控肿瘤进展目前仍不清楚。而在这篇文章中，研究人员揭示LKB1的缺失会通过LKB1-SIK-SOX17通路改变染色质的开放程度进而驱动肿瘤的转移。因此，作者认为LKB1在肿瘤发生发展的不同阶段可能扮演不同角色：在肿瘤的产生阶段，LKB1的缺失会促进肿瘤的大量增殖；在肿瘤进展过程中，LKB1的缺失则会通过激活SOX17来促进肿瘤的转移。
值得一提的是，在同期，NatureCellBiology配发了牛津大学SkirmantasKriaucionis的评论文章LKB1cooperateswithSox17todrivemetastasis，对该文进行了评述。
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NatCommun|张健/孙金鹏/陆绍永合作发现GPCR隐式变构位点用于*物设计
2021年8月5日，来自上海交通大学医学院、山东大学基础医学院和宁夏医科大学的张健、孙金鹏、陆绍永等合作在NatureCommunications杂志上发表题为ActivationpathwayofaGprotein-coupledreceptoruncoversconformationalintermediatesastargetsforallostericdrugdesign的研究论文。该工作发展了识别隐式变构机制及位点的新策略，系统阐明了G-蛋白偶联受体(GPCR)血管紧张素受体(AT1R)协同的激活机制,揭示了AT1R受体从失活态活化态的激活过程中的关键中间态构象，识别AT1R受体中间态构象中的隐藏变构位点，突变该隐藏变构位点可以变构地扰动下游G-蛋白和-arrestin信号。
更多解读：
首先，从失活态和激活态的AT1R受体的晶体结构出发，他们识别了连接失活态和激活态之间的最小能量路径，并获得15个初始结构。基于这些构象，进行了大规模采样，定义了AT1R受体激活的参数(图1)，并根据激活参数绘制AT1R受体激活过程的势能面。势能面显示在晶体获得的激活态和失活态之间比较稳定的中间态。接着，他们利用马尔科夫模型(Markovstatemodel，MSM)进一步揭示了各个构象态之间转化的动力学性质，并基于MSM提取了代表性构象。
通过各个构象态代表性结构的比较，揭示从失活态激活态构象转变过程中关键氨基酸残基的微转换(microswitch)变化，如Y5.58和Y7.53的相互靠近，F6.45逐渐地越过F5.51的侧链等。进一步数据分析发现AT1R受体在激活过程中，除了典型的TM5-TM7运动，还存在H8上移，正构位点与下游G-蛋白和-arrestin口袋联系增强等特点，为GPCR隐式变构位点的发现提供了机制基础。
进而，研究人员在这一变化中预测并验证了位于TM1-TM7和H8之间的P6位点(F1.48,L1.52,I1.57N7.49,P7.50,F7.55,K8.49,F8.50,K8.51,Y8.53,F8.54)是中间态独有的潜在变构位点。该P6位点在激活过程中随着H8的上移过程而出现，且能够影响下游G蛋白和β-arrestin信号（图2），说明其在AT1R受体构象变化中的重要作用，也为全新类型的选择性AT1R受体变构激动剂设计开辟了新的方向。
在本工作中，上海交通大学医学院张健教授、陆绍永教授、山东大学基础医学院孙金鹏教授为本文的共同通讯作者。生物医学科学专业本科生何欣恒(现中科院上海*物研究所2020级直博生)、山东大学基础医学院杨照博士和周淑华硕士生为本文的共同第一作者。同时，该研究得到了上海宇道生物有限公司的AlloSTAR平台及上海交通大学医学院附属仁济医院心内科主任卜军教授的大力支持。
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Hepatology丨王红阳/陈磊/古槿联合团队揭示尿素循环关键酶CPS1缺失引起代谢重编程诱导肝细胞癌发生的新机制
2021年8月3日，海军军医大学王红阳院士/陈磊研究员/清华大学古槿教授联合在Hepatology杂志在线发表了题为DiscoveryofaCPS1-deficientHCCsubtypewiththerapeuticpotentialviaintegrativegenomicandexperimentalanalysis的研究论文。该论文通过大数据挖掘定义了CPS1缺失肝癌亚型，利用质谱检测揭示肝癌细胞内脂肪酸氧化（FAO）代谢活跃，进而通过活化转录因子FOXM1促进肿瘤发生，并借助类器官提出针对此类肝癌亚型的靶向治疗新策略。
研究人员首先分析TCGA、HCCDB数据库数据以及来自东方肝胆外科医院17,444例肝癌的癌和癌旁样本，明确CPS1在肝癌中广泛下调，并导致不良的预后。通过细胞和动物实验揭示CPS1低表达使肿瘤细胞葡萄糖氧化磷酸化和糖酵解水平下降转为利用FAO供能。随后研究者证实FAO是由CPS1缺失、尿素循环障碍引起氨的堆积通过NH3-活性氧（ROS）-pAMPK通路所激活。RNA测序数据提示FOXM1是CPS1缺失所激活的重要分子，FOXM1的上调可显著提高肿瘤细胞自我更新能力。最后研究人员利用类器官与动物模型，证实使用脂肪酸抑制剂Etomoxir（Eto）可显著抑制CPS1缺失肿瘤细胞生长，同时亦能提高上述肿瘤细胞对肝癌靶向*“索拉菲尼”的敏感性，为针对CPS1缺失的肝癌亚型开展个体化精准治疗提供了新策略。
海军军医大学东方肝胆外科医院细胞信号转导实验室王红阳院士、陈磊研究员，清华大学自动化系生物信息学研究所生物信息学教育部重点实验室古槿研究员为该论文共同通讯作者，东方肝胆外科医院博士研究生吴彤、主治医师罗贵娟、上海交通大学密西根交大联合学院博士后连秋宇、东方肝胆外科医院主任医师隋成军为论文的共同第一作者。
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资料整理：西湖生物医*综合办公室
文章来源：公开信息搜集
公司以临床研究为基础，细胞治疗为核心，致力于开发多种针对罕见病、癌症、免疫与代谢等重大疾病的创新细胞治疗产品，具有可替代性强、安全性高的特点。公司已完成数轮融资，获得国内外知名风投机构的支持，吸引更多深耕于生物医*的人才加入，加速推进公司红细胞治疗产品的开发。
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历史进程里的天境生物：被收购or继续坚持？
秘丛丛丨撰文
高翼丨编辑
中国创新*灵魂人物们的生活轨迹，在二十多年前的世纪之交之时，都能在大洋彼岸得克萨斯州的同片天空下找到交集——这是美国的医疗重镇，坐拥40余家顶尖的医院、医学院和研究所等机构，也是不少中国生物化学学子们汇聚的地方。
那时，百济神州创始人王晓东正在得克萨斯大学西南医学中心，一路从助理教授走到首席教授；信达生物现任总裁刘勇军担任起了得克萨斯大学安德森癌症中心的讲席教授、癌症免疫研究中心创始主任等；天境生物创始人臧敬五在贝勒医学院完成了住院医师规培并获得医师执照，后又担任教授一职。
后面的故事已经耳熟能详，他们都回到国内或创业或加入到创新*企业。随着国内政策、资本看到人才回流的红利，创新*的这三驾马车引领产业浪潮翻涌。
百济神州和信达生物的标签首先发生了变化，可以说它们几乎完成了从biotech到biopharma的变身。天境生物的步伐却略慢了些，和前面可能还差一个身位。今年臧敬五曾在一场大会上表示，天境生物预计将在2024年成长为一家biopharma。
Biopharma的形状还没刻画完毕，但最近它接连陷入舆论的漩涡。
先是5月初，它在美被列入“退市风险企业”，更早之前还有一则它可能被收购的传闻炸锅了。据外媒报道，天境正在探索将公司出售给西方制*巨头，或与较小的同行合并的可能性。
天境生物管线里有一些曾经被印证过的“好东西”，如果此时它选择被收购，从历史的后视镜看也算一个好的归宿，但这也意味着放下做bigpharma的梦。
与此同时，一个残酷现实是，其股价打骨折，市值也低到尘埃里，而这不是个例。一众18A、A股biotech站在它旁边，“身价”一起跌跌不休。外界不少人猜测：当行业底部开始显现，一家明星*企若在此时被收购，biotech收购潮或许也不远了。
但现实真的是这样吗？
在回答这个问题之前，先聚焦天境生物本身，或许能一探端倪。
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起飞的biotech，不可复制的幸运
过去十年，中国biotech从寥寥无几到千帆竞渡。这两年谈创新*的崛起，总是绕不开“时代机遇”这四个字。具体而言，其实是一场有关“人才、政策、资本”的天时地利的演变：海外人才大量回流；2015年*审改革下，创新*上市如坐火箭；自2018年起，港股18A和科创板给参与推动的创新*资本更多的退出渠道。
天境生物得以“生长”，也有一个标准的故事开头——海归科学家从学界到产业界，自立门户。
天境生物创始人臧敬五毕业于上海第二医科大学（现上海交大医学院），美国哈佛大学博士后。“回国后，他帮中国科学院建设了两个研究所并任首任所长，又帮GSK建设了中国的研发中心。”在一位业内人士看来，他在多发性硬化及自身免疫领域，已是著作等身的大学者。
在发展高峰期，作为GSK（葛兰素史克）中国区总裁，臧敬五曾负责约500人的全球研发团队。但在经历了一场学术造假风波后，2013年他转身去了先声*业，担任首席科学家。
那时候，正值先声*业启动“百家汇”创业平台，以孵化器的性质对创业项目进行早期投资，培育生物医*创新公司，后来有人将其冠之以“*界黄埔”的称号。
也许正是见证了数百家biotech在创新路上的成败起落，为日后创业的管线挑选打下了基础。
“每个项目都有关键的时间节点，这个项目在这个时间点处在哪个阶段，存在什么问题，谁也跳不过我。”他曾这样介绍自己所积累的经验。于是在2014年，臧敬五与泰格医*、百家汇共同创建了三境生物。
2017年前后，它与天士力旗下子公司天世珍合并重组，改名为天境生物，臧敬五任职CEO兼总裁。那一年，PD-1在国内已成红海趋势，“（2016年）本来就有些晚了，再做（PD-1）很难做出差异化。虽然它那时体量小，但还是想做出立足全球的创新*。”一位业内人士分析，这应该是出于商业化和差异化的考虑。
因此，天境转向了其他的肿瘤免疫领域的靶点，比如CD47。而除此之外，天境也“license-in”了一些针对国内临床需要的产品，主要包括TJ202（CD38单抗）和TJ101（伊坦长效生长激素）。当然，这些都是一家biotech的“常规操作”。
不能否认的是，自诞生以来，天境生物就一直顶着“资本宠儿”的光环。
上市前它已获得了累计4.2亿美元的融资，其中康桥资本更像是它的联合创业者，连续三轮投资成为其最大投资人之一。根据其招股书，IPO前它的前两大股东分别为康桥资本（持股38.9%）和天士力（持股14.3%）。
2020年1月，天境生物以8亿美元的估值登陆纳斯达克。而这一年，CD47成为一些制*巨头竞相追逐的新标的，成为后PD-1时代最有开发前景的肿瘤免疫靶点之一。先是吉利德以49亿美元收购研发CD47靶点的生物医*公司FortySeven，不久后辉瑞股权投资了一家同领域的公司TrilliumTherapeutics。
也是趁着CD47的全球热度，2020年9月，天境生物宣布同艾伯维就CD47单抗在全球开发和商业化，达成一项近30亿美元的合作，创下了当时中国生物科技公司史上金额最大的license-out交易。“广撒网”的高瓴资本没有错过这个热门选手，同一天天境生物发公告称，与高瓴资本牵头的财团达成4.18亿美元的私募配售协议。
然而，那时“双喜临门”的天境生物，或许想象不到在过去一年的时间里（截至2022年5月19日），自己的股价会大跌近80%。
市值从最高位的70多亿美元，大缩水到10亿美元左右（截至2022年5月17日）。收益大跌让有的股东开始减持，比如天士力近日曾公开表示，其股权比例降至5%左右。相比天境生物上市前，它已经减持近2/3。
天境生物股价低迷的背后，是整个美国生物制*企业股票的下跌阴霾。
“XBI掉得一塌糊涂，天境的股价跌幅其实处于平均线。”一位投资人称，如今美股市场对于Biotech的估值正在回归冷静。XBI是指具有标杆属性的美股纳斯达克生物医*指数，截至今年4月，其跌幅已超过2021年高位时的一半。
前不久，一则合并或收购的传闻，使其股价在开盘后在高位震荡，最后收涨近13%。据当时外媒报道，有知情人士称，在看到美国和欧洲制*商对天境生物的收购兴趣后，天境生物正在探索各种选择，包括可能的出售。
不久臧敬五曾针对此事回应媒体：“这是一个市场的猜测。对于市场的猜测，公司一贯的政策就是不予置评。”
多位采访对象表示，与合并或收购的可能性相比，天境生物或许更有可能以私有化的形式从美股退市，转身回到A股和港股的怀抱。
而最近，天境生物上了美国证券交易委员会公布的88家可能面临退市的中国企业名单。“天境生物的主营业务、产品管线，更适合中国的投资者，他们可能会给更高的估值。”另一位投资人这样说道。
实际上，天境生物早就谋求在国内的二次上市。
2021年7月，它宣布拟在上交所科创板双重上市；今年2月，天境生物联合发起的SPAC（特殊目的收购公司）正式向港交所递表，也是第一家由美股上市公司直接担任联合发起人的SPAC。
还有一个常被拿来审视的方面，就是其管理团队人员变动比较频繁。去年年底，天境的CEO离职。今年4月28日，公司宣布了两项新的高管任命，分别是首席运营官和首席医学官。
这背后也折射了一个事实，公司正在经历一轮来自于环境和自身的动荡。
-02-
竞争凶猛，创新没有一劳永逸
实际上，伴随满天飞的“收购传闻”，天境生物走到了一个有点尴尬的时期——差异化的优势没那么明显了。未来是否还能保持这种优势，外界开始对此打上问号。
当年天境生物确实避开了PD-1同质化竞争、押注了CD47。可以说，它是最早的一批企业，发现了该靶点的差异化创新，并且付诸实践。
臧敬五曾这样解释：“当时我们也注意到所有CD47抗体都会结合红细胞。我们认为在临床上可能会引起红细胞的杀伤，引起患者贫血，所以我们当时设定了一个策略：即把避免结合红细胞这个创新点作为CD47抗体的差异化优势。”
一位业内人士透露，天境生物当时多做了一轮反向筛选，目标是找到与肿瘤细胞结合能力最强、但是与血细胞结合能力最弱的CD47单抗。为此它借助了国内CRO企业的筛选能力，比如别人筛选1万个临床前的候选物，它可以筛选10万个，效率提升了好几个量级。“相当于把别人的工作量翻倍了都不止。”
而今年1月底，吉利德CD47抗体的一项三期临床被FDA叫停，这也是目前进展最快的CD47抗体。
消息一出，有投资人认为这可能是天境生物弯道超车的机会。当时业内人士曾分析，这次试验被叫停的原因或是致命性内脏出血。这也侧面验证了在CD47的早期研发时，应该考虑血细胞的毒性。“对天境是利好，相当于少了个竞争对手。”
因为最初差异化的先见之明，它的CD47拥有了比较强的技术壁垒。同时其临床速度也排在国内*企的前列，基本上比后来者快了一个临床试验阶段（phase）的时间。“即便有1-2年的时间差，但随着别人follow得更聪明，再拉开这样的身位就难了。”
目前国内已有26款有关CD47的临床阶段项目，除了天境，信达生物、恒瑞医*、再鼎医*、康方生物等多个企业也都虎视眈眈。
图片来源：insight数据库（截至2022.5.7）
经历过PD-1的“厮杀”后，很多企业已经吃过内卷的亏。大家也痛定思痛，开始知道提前布*差异化的道路。
也正因为如此，CD47几乎撑起了天境生物的整个市值，而与此同时，凭着艾伯维合作“大单”的首付款，它也收获了一份漂亮的财报成绩。天境生物2020年总营收15.43亿元，首次实现全年盈利。这是资本为天境这个项目买单的核心因素之一。
“但是，其差异化优势有偶然性，现在不存在绝对的壁垒，竞争优势不如从前明显了。”上述投资人提到。
“比较尴尬的一个问题是，它的CD47确实很好，但剩下管线的差异化优势更不明显。”除了CD47，天境生物的核心资产还包括CD38单抗、伊坦生长激素、CD73等。
以CD73举例，它从解决“钩状效应”的靶点难题来提高成*性。“前两年大家还比较认可这一优势，但后来发现CD73靶点在小分子抑制剂中天然没有钩状效应，后来大家都说有这个优势了。”
当大家都开始走向差异化，它还能否保持更突出的差异化？
天境生物用攀升的研发费用来回答这个问题。
根据其近3年的财报，其研发费用分别为8.40亿元、9.85亿元、12.1亿元，去年其研发投入同比增长高达23%，但是这些真金白银的投入，是否能转化为实实在在的营收，这同样是一个未知数。
高回报背后是高风险，这也是biotech这个行业的一道铁律。
目前，天境手握的十几条管线都未上市，尽管其现金储备还有四十多亿元，如果保持现在研发烧钱的力度，两三年内烧完没什么悬念。
除了2020年因为与艾伯维合作，进账15亿元左右，到了2021年，这一数字变成了8800万元。“对于它的生存而言，基本上是杯水车薪。”临床试验越到后期烧钱就越多，一期临床可能在千万美金级别，三期临床可能就是上亿美元的级别。随着十几条管线的推进，像去年12亿元的研发投入远远不够，“可能一年就烧掉30亿，那么支撑两年都够呛。”
“一般来说，企业希望自己的资金最少能支撑一年半的时间，不然就会想各种办法融资；如果融不来钱，就得想办法勒紧裤腰带。”一位业内人士表示。
值得注意的是，去年11月，天境生物将自己的生长激素产品license-out给济川*业，此次合作的金额高达20亿元左右。与艾伯维的合作类似，它选择拿到实实在在的真金白银继续“补血”。
不难看出，它的发展战略有两种逻辑：一是对于TOP级别的重磅管线积极推进；二是同时兼顾公司整体的稳健发展，适当布*能够快速带来现金流的产品，比如生长激素。
实际上，国内生长激素市场几乎被长春高新、安科生物这类企业把持，但天境生物的这个产品，为济川提供了一个快速切入这类市场的机会。“这更多出于商业逻辑考量，而不仅仅是研发逻辑。”东方高圣常务副总经理瞿镕分析道。
今年，其临床进度最快的CD38单抗可能有望上市。业内人士透露，天境的该类产品输注频次远少于此前的一些CD38单抗。
CD38单抗主要用于治疗血液瘤，而血液瘤患者本来生存期比较长，患者不太希望频繁跑去医院输液。一位投资人认为：“这更符合血液瘤患者慢病化的需求，在商业化上有一定的竞争力。”
基于解决了这个痛点，该业内人士表示，天境生物可能先建立一个约100-200人的血液瘤销售团队。此后，这个团队还可以兼顾CD47单抗的销售。按照预估，这个小团队几乎能覆盖大部分的血液瘤患者。这是由国内血液瘤患者的集中程度决定的，一个业内共识是：80%的患者大概分布在全国前150-200家医院。
无论是处于弥补自身现金流，还是向投资者证明自己的商业化能力，biotech都需要一般研究“tech”，一边去编织自己的商业团队。
另外一件事也侧面佐证了天境生物这种在商业化上的加码。
2020年8月，朱益飞加盟成为其首席商务官，而他之前曾在西安杨森、百济神州与齐鲁制*领导肿瘤*（尤其是血液肿瘤*）的销售。
“有这么资深的销售背景高管的加入，肯定不只是配合谈商业合作，更有可能是搭建一个自主的商业化团队。未来它可能重点做全球的研发和中国的商业化。”
但渠道的搭建是一个漫长的过程，真正迎来自身造血，在当前国内的支付环境下，很难说能够短期达成。
因此，这些biotech最直接大量的资金流入，还要看“二次上市”。而这就不提到百济神州。
作为最经典的融资样本，百济神州在陆续登陆港股和科创板后，截至2021年底，已累计融资额超700亿元。“如果没有不同的资本市场，融那么多钱是不容易的。”
如今，天境生物也在寻求在A股科创板和港股上市。但现在投资人对其估值的标准有些分歧：到底是按照最核心品种（CD47），还是以所有管线的平均值去估值？
此外，其生长激素产品的估值预期比较混乱，外界有褒贬不一的看法。因为这个产品类似于“左口袋掏右口袋”的模式，即license-in一个早期研发阶段的产品，孵化一段时间后再license-out给其他的公司。
一个不能忽略的现实是，国内二级市场的融资环境，已今时不同往日。即便吸金能力强如百济神州，它去年在科创板的上市进度比预期晚了半年。
还有另外一个残酷的现实：自去年下半年开始，两大股市的“寒潮”愈演愈烈；上市即破发、估值腰斩的现象层出不穷，并且还没有停下的迹象。
但能上市总是强一些的，最起码融资多了一种灵活的渠道和工具，比如上市之后的定增。这也是资本寒冬之下唯一可以安慰企业方本身的一点了。
-03-
并购潮何时来？
如今biotech的惨淡股价，让并购潮的讨论越来越牵动市场的神经。
此次天境股价上涨，也是因为可能被收购的传闻。有投资人认为，如果天境真的被大*厂收购，不是坏事——为国内的biotech公司走出另一条生长路径。
这几年，听得最多的是“biotech要做bigpharma”的豪言壮语，“资本搭台、企业唱戏”的击鼓传花游戏立于不败之地，到处都是为上市信仰“充值”的投资人和创业者。
去年9月开始，上市即大涨的光景逐渐结束。随之，中国的创新*行业开始进入第二个关键发展期，它更加考验企业的商业化能力。
“在第一个发展期，大家比拼的是谁的产品研发进度更快、谁布*的靶点更有前景。”在瞿镕看来，一些企业已经完成了向商业化的跨越，比如百济神州、信达、君实等，它们有部分产品上市，并实现了十亿元级别的销售收入。
目前天境生物的商业化进度稍慢一些。很多研发企业都还在自建商业化团队，还是想走从研发-生产-销售全产业链的大*厂模式。“套路都差不多，比如挖一些资深的销售人员。销售团队烧钱是容易的，但能否带来持续的商业化结果就不一定了。”瞿镕认为，现实一定会给一些biotech公司教训，最后效果不好才会“缴枪投降”。
此前，国内已经有不少小型*企自己卖*，能有几千万或者上亿的收入。在将管线卖给大*企后，同样的*销售额达到十几亿甚至数十亿的水平。比如康哲*业代理销售一类新*新活素等。
“未来在商业化上，中国95%以上的biotech可能要与大公司合作。biotech做好研发工作，通过分成的方式赚应有的回报。”简单来说，就是赚自己该赚的钱。
这就意味着国内biotech的分化是必然趋势。
“能实现全产业链布*的*企不是很多了，它们的市值至少300亿人民币以上。”还有一类是产品型的公司，它可能就是一个科学家的团队，就主推产品的研发。
实际上放眼全球医*市场，趋势也是如此。能转型为大型制*集团的biotech屈指可数，吉利德算是其中一个。这要归功于它抓住了几个重磅*物，比如丙肝*和抗艾*物。其中丙肝*上市第一年的销售额就超百亿美元，抗艾*物长期占据着全球50%以上的市场空间。后来吉利德也成为最善于投资并购的*企之一，以此拓展自己的肿瘤业务。
上世纪90年代的美国制*界中的biotech，常被视作观察国内biotech现状的镜子。
截至1994年，在25家前沿的生物技术公司中，仅有7家公司的收入达到1亿美元以上，其中只有4家显示盈利，剩下的大多数销售能力欠缺。研发的护城河难跨，商业化的壁垒同样难以逾越。基因泰克在被罗氏收购后，才实现了盈利。此后，biotech与制*巨头的并购逐渐成为常态。
那么医*行业正进入下行周期，本土*企是否迎来自己的并购潮？
从可能的卖身方来看，尽管二级市场的biotech股价凄凉，但一位投资人认为，这还没有太影响公司财务，只是估值比较难看。
而一级市场的biotech但凡有点能力都能融到钱，“一级的钱并没少，只是投资人变得更谨慎了。”另一位业内人士透露，其最近刚刚完成两家biotech的早期融资，共融到了1.3亿美元左右。
但他也表示，投资人来自非生物制*领域。
在一二级市场估值倒挂后，很多投资人直接去二级市场抄底。所谓估值倒挂，有人曾这样描述：小时候还能做梦是考清华还是北大，成年了就要看每月挣多少钱。
有的*企“打骨折”上市了，比如乐普生物，今年2月，IPO每股发行价定为5.78元，而1年前其C轮融资时的每股定价为6.7元。还有些*企走到融资后期步履艰难。瞿镕看到不少*企的估值报价降低到原来预期的40%-50%，降幅最大的甚至到了70%。“说实话，如果有制*巨头愿意收购它们，我认为大部分都不会拒绝。”
手握几十亿资金的A股和港股biotech，自去年下半年开始心态悄然变化。以前觉得还有余粮支撑研发，现在也比较紧张和焦虑了。如果按照原来大手笔的研发投入，有的*企账上的资金撑不过2年。
根据最近34家18A生物技术公司公布的2021年业绩，有8家biotech的现金不足以维持2.5年以上的研发投入，4家撑不过2年。甚至有些公司的市值已经跌破账上现金，比如贝康生物、嘉和生物、和誉、兆科眼科等。
从可能的买方来看，国内的bigpharma、biopharma是否到了该出手的时候？
“中国买家还没有成熟，起码还需要再沉淀5-10年，才可能说像美国那样出现10亿美元甚至几十亿上百亿美元的并购交易。”瞿镕认为，即便是目前国内账上现金最充裕的制*企业如恒瑞、中国生物、石*集团，它们最多有100多亿的现金，要想达成10亿美元级别的并购都很紧张。
当做创新*吃到足够多红利时，*企才有勇气花大价钱做并购。
“现在国内大家还没在创新*上吃过大的红利，以前更多的红利来自仿制*，企业靠仿制*赚了很多钱，所以有些公司敢于花大钱收购仿制*企业。”反观国外大*企，其一年创新*的利润可能就有100亿-200亿美元。它尝过了甜头，就愿意用几十亿美元收购一个biotech/创新*，以博得上百亿美元利润的可能性。”
而这其中就会出现一个矛盾：如果创新*真的红利很大，这些biotech们又不会愿意把东西交出去。怎么去在创新*的高回报和民生属性中找到一个平衡点，让创新*企和大公司各司其职，至少目前看，整个社会包括监管层，还处于一个探索的过程中。
并购潮或许终将到来，但起码现在还有点早。
但不能否认的是，国内的一些大*厂开始在一二级市场寻找投资标的，比如今年2月，石*集团收购铭康生物51%的股权。更早之前的去年，恒瑞计划对大连万春进行1亿元股权投资。
中国的医*市场正处于去泡沫的时期，创新的音乐并没有停